Något som ligger bakom många av våra sjukdomar är inflammation. Det gäller bland annat  demens, cancer,  diabetes och hjärtkärlsjukdomar, såsom hjärtinfarkt och stroke. Nya rön visar också att depression och minnesstörningar kan bero på inflammation i hjärnan, vilket i sin tur orsakas av  stress. Men varför leder då stress och inflammation till så många sjukdomar och hur kan vi förhindra det?

Vårt immunsystem

Egentligen är inflammation en försvarsmekanism vi människor och djur har utvecklat och behållit genom evolutionen för att bekämpa ”angrepp” från vår omvärld. Utan de inflammatoriska mekanismerna från vårt nedärvda ospecifika immunsystem skulle vi gå under då det är kroppens första försvarslinje. Problemet är att för mycket inflammation också är skadligt.

Men vi har också ett förvärvat specifikt immunsystem som hjälper till att skydda oss mot infektioner. Det finns dock en viktig skillnad mellan inflammation och infektion. En inflammation kan utlösas av mikroorganismer, vävnadsskador eller främmande molekyler som blidas i kroppen eller kommer in utifrån. Då får vi ofta en reaktion redan efter några minuter genom vårt nedärvda immunsystem. En infektion, som vårt förvärvade specifika immunsystem tar hand om genom antikroppar, ”neutraliserar” angriparna och håller dem i schack. Vid infektioner av bakterier och virus vi inte träffat på tidigare tar det därför ofta några dagar innan det börjar få full effekt.

Genom vaccination kan man utan att bli sjuk se till så att man har antikroppar mot vissa specifika strukturer hos virus och bakterier, och på så vis se till så man inte blir sjuka om man skulle bli utsatt för smitta. Problemet är att det kan finnas motsvarande strukturer på andra normala celler vilket gör att vaccinationer kan ge biverkningar då antikropparna kan förstöra dessa och därmed ställa till problem. Det är något som är mycket ovanligt, men kan vara anledningen till de märkliga biverkningar vid vaccinering vi ser hos vissa personer. Med ett ökat antal vaccinationer ökar dock risken betydligt.

En allergisk reaktion, där vi också reagerar snabbt på främmande ämnen, liknar i viss mån en inflammation, men har en annan underliggande mekanism bakom sig. Gränsen mellan allergi, inflammation  och infektion är dock flytande och den korta beskrivningen här ovan är betydligt mer komplex. De består av ett samspel mellan en rad olika typer av immunceller, och signalmolekyler som bildas av dessa, och som sedan sätter igång olika processer i kroppen.

De molekyler som bildas av immuncellerna vid inflammation är främst så kallade inflammatoriska cytokiner som bland annat IL6, IL1-β och TNF. Man kan använda dessa som markörer för att få ett mått på  inflammationsgraden i kroppen genom att mäta nivåerna i blodet. Ett annat ämne, CRP, kan också ofta vara svagt förhöjt vid inflammation och mycket förhöjt vid bakteriella infektioner. Vid virusinfektioner är dock CRP relativt lågt varför man kan använda markören för att skilja mellan en bakteriell- eller virusinfektion. Vid en allergisk reaktion har kroppen bildat en speciell typ av antikroppar mot det ämne man är allergisk mot som i sin tur binds till cellytan på vissa celler som då släpper ut histamin, vilket är orsaken till de allergiska symptomen.

Hela vårt immunsystem har en mycket viktig funktion i kroppen för vår överlevnad, men när ”faran är över”, när de främmande potentiellt skadliga ämnena är neutraliserad, eller när vävnadsskadan är läkt, är det viktigt att immunprocesserna avslutas. Normalt skickar då immuncellerna ut andra cytokiner, och däribland IL10, som kan sägas vara en antiinflammatorisk markör. Risken är annars att annan frisk vävnad eller fungerande celler angrips, vilket är orsaken till många av dagen sjukdomar, och framförallt autoimmuna sjukdomar.

En del kring hur vårt immunsystem fungerar upptäcktes redan i slutet av 1800-talet, men det var då huvudsakligen frågan om det förvärvade immunsystemet som med antikroppar skyddar oss mot virus och bakterier. Man kunde då påvisa effekterna av exempelvis vaccinering, men visste egentligen inget om mekanismerna bakom. De senaste 50 åren har det dock skett en explosion i kunskap inom immunologin beroende på avancerad cellbiologisk forskning och förfinade analysmetoder.

Stresshormonet kortisol

Vi har också ett hormon, kortisol, som bildas i binjurarna, och som hämmar inflammation. Salvor och tabletter med hydrokortison, som av kroppen omvandlas till kortisol, används därför av skolmedicinen för att lindra de symptom som inflammation skapar såsom svullnader, hudirritationer eller ledvärk.

Kortisol produceras naturligt vid både fysisk och psykisk stress och har en rad andra effekter än den antiinflammatoriska. Det är bland annat förhöjning av blodtrycket, nedbrytning av protein från musklerna, ökar upptaget av natrium och minskar nybildningen av benvävnad.

Utan stress har kortisol en naturlig variation  i blodet under dygnets timmar. Högst nivå är det på morgonen då vi ska vakna och nivån sjunker sedan under dagen för att vara som lägst på natten. Morgontoppen  ser till så att vi piggnar till genom att ”aktivera kroppen” och gör att glukos bildas från aminosyror i levern, via den så kallade glykoneogenesen. Blodsockret stiger då utan att vi behöver äta frukost.

Hur våra hormoner påverkar våra organ och vävnader kan skilja sig åt och är ofta mer komplext än vad man först tror. Medicinsk användning av kortison kan därför ge en rad effekter som inte har med antiinflammation att göra. Biverkningar som högre blodtryck och högre blodsocker är inte ovanliga, men långvarig användning kan också ge benskörhet, muskelförtvining, magsår, rubbad saltbalans med högt natrium och försämrad sårläkning.

Det märkliga är att en konstant psykisk stress, som höjer nivån av kortisol i blodet, kan leda till inflammation i hjärnan trots den antiinflammatoriska effekt kortisol normalt har. Mekanismen bakom det är inte klarlagd.

Vad man också sett i flera studier är att förhöjda nivåer av kortisol skadar hippocampus, en liten del av hjärnan som bland annat sköter om vår minnesfunktion tillsammans med frontalloben. Intressant är att det också rapporteras biverkningar som problem med korttidsminnet, oro, koncentrationssvårigheter och depression efter kortisonbehandling, men även andra psykiska störningar ref 1.

Det hela är givetvis mycket komplext och det är en rad olika receptorer, signalsubstanser och enzymer som är inblandade. Vilka transkriptionsfaktorer som är aktiv, dvs de ämnen som styr vilka gener som ska vara aktiva för att producera olika enzymer, har också stor betydelse. Mer eller mindre av någon av dessa ämnen kan avgöra hur stor effekt man får.

GSK3 nyckeln till inflammation

Ett enzym som finns i alla våra celler och som är inblandad i en rad olika reaktionskedjor är Glykogenkinas 3 (GSK3). Det beskrevs först i en artikel 1980. Enzymet skulle kunna sägas  vara ”nyckeln” till hela immunsystemet. Egentligen är det två enzymer GSK3-α och GSK3-β som bildas från två olika gener men som har samma effekt, dvs  att det binder en fosfatgupp till aminosyran serin eller treonin på vissa andra enzymer så de blir aktiva eller inaktiva. Enkelt uttryckt så agerar GSK3 som en switch för att reglera olika reaktioner. Det är ett enzym som finns i allt levande och ”släcker” man generna som producerar GSK3 dör organismen.

Problemet är att för hög aktivitet av GSK3 leder till en rad sjukdomar, varför det är viktigt att det inte får bildas för mycket, och att det som bildats inte hela tiden är fullt aktivt. Det finns därför en rad olika hämmare av enzymet som gör att det ”hålls i schack”. Det är dels andra processer i cellerna som kan påverka detta genom att se till så att andra enzymer kan inaktivera GSK3 så att det inte kan ”vara på” , men också en rad olika ämnen vi får i oss via kosten som direkt eller indirekt kan hämma enzymet. Ett av dessa ämnen är för övrigt litium som på tre olika sätt kan minska aktiviteten av GSK3. Mer om det går att läsa i boken Litium det nya hälsomineralet.Ref 2

Det hela är alltså mycket komplext, men cellbiologisk forskning de senaste 10 åren har lyckats förklara en hel del. Det finns för övrigt idag över 10.000 vetenskapliga artiklar som belyser GSK3 och dess funktion, och nära 100 nya kommer varje månad. Hela forskningen kring GSK3 och annan cellbiologisk forskning visar hur evolutionen genom årmiljoner har lyckats skapa det liv som idag finns på jorden  och hur vi alla är beroende av våra levnadsvillkor för att inte vårt komplexa maskineri av celler och kemiska reaktioner ska sluta fungera. Det gäller främst kosten i kombination med fysisk aktivitet, men också att vi tar oss tid till vila. Tyvärr är det ofta svårt att få tid till avkoppling och vila idag beroende på den stress många upplever i arbetslivet och privat.

Det är just hur stressen påverkar inflammationsgraden i kroppen och hur GSK3 bidrar till det som Richard Jope och medarbetare från Miami School of Medicin beskriver i en mycket utförlig artikel som publicerades i mars 2017 ref 3. Den belyser på molekylnivå hur stress och vårt immunsystem hänger ihop med GSK3 och hur det kan ge neurodegenerativa sjukdomar som bland annat Alzheimers, men också att det kan vara en bidragande orsak till depression och dålig inlärningsförmåga.

Det hel beror just på GSKs nyckelroll i processerna som bildar de inflammatoriska markörerna som sedan triggar igång immunförsvaret. Man har också sett att psykisk stress gör så att man får en förhöjd nivå av inflammationsmarkörer i hjärnan.

Nu är det dock inte GSK3 som ensamt bär ansvaret för detta. Men om man hämmar aktiviteten av enzymet kommer mindre mängd av de inflammatoriska markörerna att bildas – inflammationen minskar.

Hur stress skapar inflammation i hjärnan

Jope beskriver i sin artikel hur stress kan aktivera ett ämne kallat TLR4 (Toll-like receptor 4) som är en viktig del av det nedärvda immunsystemet. Det i sin tur gör att cytokinerna såsom TNFα, IL1-β och INFɣ bildas av immunceller som ger de inflammatoriska symptomen. När det gäller psykisk stress är det två typer av hjärnceller, gliaceller och astrocyter, som främst kan bilda cytokiner och som får igång inflammationen. Men för det krävs också att GSK3 är aktivt. Följaktligen kan man minska inflammationsgraden genom att hämma GSK3.

Men som nämnts tidigare är GSK3 livsviktigt. Lite högre aktivitet behövs för att aktivera immunsystemet så det kan  skydda oss mot angrepp av mikroorganismer eller få igång läkprocessen av skadad vävnad. Men då faran är över måste enzymet hämmas så att inte inflammationen fortsätter som de främmande ämnena eller vävnadsskadan skapat.

Att minska inflammationsgraden i hjärnan genom att hämma GSK3 är något man gjort i djurförsök med syntetiska hämmare. Man har också noterat i studier att människor med depression haft förhöjda nivåer av inflammatoriska cytokiner i blodet, men också noterat höga nivåer av aktivt GSK3 i hjärnvävnad efter  obduktion. Vi vet också genom annan forskning att nivån av GSK3-hämmaren litium är, som högst i hjärnceller, varför det kanske är hämningen av GSK3 via litium som är den av evolutionen selekterade mekanismen för att skydda hjärnan mot stressinducerad inflammation. Någon studie som visar det finns dock inte.

Jope och medarbetare kan dock inte förklara hur kortisol kommer in i bilden. Men faktum är att kortisol tydligen inte har samma inflammationshämmande effekt på hjärnan som i övriga delar av kroppen. De spekulerar i att kortisol på något vis kan öka aktiviteten av GSK3. Men hur det skulle gå till och varför det skulle vara så just i hjärnan har de ingen förklaring till.

Det behövs betydligt mer forskning för att reda ut hur det egentligen förhåller sig, men det intressanta är att genom att hämma GSK3 så minskar inflammationen i hjärnan och symptom som nedstämdhet, olustkänslor och depression minskar eller försvinner helt. Man kan också se en koppling till minskad risk för Alzheimers då förhöjd nivå av GSK3 förvärrar sjukdomen.

Just Alzheimers koppling till GSK3 är något som Jope och medarbetare tittat extra på. Enzymet behövs för bildning av de så kallade amyloidplacks och tau-tangles som är karakteristiska för sjukdomen. Dessa placks och tangles är skadliga strukturer i nervcellerna vilket skapar inflammation.

Hur förhindras inflammation i hjärnan

Genom att hämma GSK3 minskar man dels bildningen av de skadliga ämnena och därmed också inflammationen i hjärnan. Att ett litet tillskott av den naturliga GSK3-hämmaren litium då kan förebygga uppkomst och bromsa upp utvecklingen av Alzheimers är inte alls konstigt. Något som också visats i flera studier både på människor och på möss.Ref 4-6 Att inte höga läkemedelsnivåer av litium gör det på samma vis kan i sin tur bero på att för mycket ger en annan effekt. Det blir helt enkelt en för kraftig hämning som rubbar andra processer som är viktiga då GSK3 har många andra funktioner.  Till saken hör att det också finns en rad andra bioaktiva ämnen som har en viss hämmande effekt på GSK3 såsom resveratrol och kurkumin.

En annan möjlig förklaring kan också vara att konstant långvarig psykisk stress med förhöjda kortisolnivåer gör att de antiinflammatoriska mekanismerna inte är lika stark eller slutar fungera. Det kan finnas många olika orsaker till det, och en är brist på vissa kemiska föreningar som ingår i processen. För att återställa balansen krävs frånvaro av stress under viss tid och vila.

Nu är det också så att kortisol inte bara hämmar inflammatoriska cytokiner utan även andra ämnen som är viktiga för regenerering av vävnad i kroppen. En långvarig stress med förhöjd nivå av kortisol kan därför skada hjärnan och då främst hippocampus där det finns extra mycket kortisolreceptorer. Det bildas då helt enkelt färre nya kopplingar mellan nervceller. Någon studie som direkt visar det har jag dock inte hittat.

Mer forskning kring detta behövs för att klarlägga mekanismerna, men att en hämning av GSK3 skyddar mot inflammation som uppkommer vid psykisk stress är helt klarlagt. Det finns därför säkert anledning att återkomma till ämnet stress-inflammation framöver.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis kan konstateras att psykisk stress leder till inflammation i hjärnan. Överaktivitet av enzymet GSK3 är en starkt bidragande orsak till detta. Genom att hämma aktiviteten av enzymet minskar man därför inflammationen och risken för minnesstörningar, olustkänslor, depression och neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimer. Symptomen kan också helt försvinna och sjukdomsförlopp bromsas upp.Varför kortisol inte har en antiinflammatorisk effekt i hjärnan vid psykisk stress trots förhöjda nivåer är oklart.

För att undvika inflammation är det givetvis bäst att inte utsätta sig för psykisk stress. Men det är något vi själva inte alltid kan bestämma över. För att skydda sig mot förhöjda nivåer av GSK3 som man ser vid psykisk stress är det därför viktigt att via kosten få i sig naturliga hämmare av GSK3 som exempelvis litium, resveratrol eller kurkumin. Enklast är mineralvatten med förhöjd nivå av litium såsom SANTO-Li, men litium finns förhöjt i en rad olika ovanjordsgrönsaker (högre nivå om de växer på litiumhaltig jord) och havsalger. Resveratrol finns också i många frukter och bär som exempelvis röda druvor, blåbär, lingon, tranbär, jordgubbar och mullbär. Kurkumin finns i gurkmeja.

Förutom att minskad inflammation i hjärnan leder en naturlig hämning av GSK3 också till generellt lägre inflammation i kroppen. Inte konstigt att det finns studier som visar att i de områden i världen man har lite mer litium i dricksvattnet så är förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar och självmord lägreRef 7-14. Människor är också generellt friskare och lever längre. Motsvarande studier på kost finns dock inte.

PJF20180701

Referenser

  1. Ciriaco M et. al, Corticosteroid-related central nervous system side effects, J Pharmacol Pharmacother. 2013 Dec; 4(Suppl1): S94–S98
  2. Pehr-Johan Fager, Litium det nya hälsomineralet, andra utökade upplagan, sept 2016, ISBN 978-91-977427-5-7e
  3. Richard S. Jope et. al., Stressed and inflamed, can GSK3 be blamed? Trends Biochem Sci. 2017 March; 42(3): 180–192
  4. Nunes MA el al, Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2013 Jan;10(1):104-7.
  5. Mauer S et al, Standard and trace-dose lithium: a systematic review of dementia prevention and other behavioral benefits. Aust N Z J Psychiatry. 2014 Sep;48(9):809-18
  6. Nunes MA, et al, Chronic Microdose Lithium Treatment Prevented Memory Loss and Neurohistopathological Changes in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease. PLOS ONE, DOI:10.1371/journal.pone.0142267 November 25, 2015
  7. Voors AW, Lithium content of drinking water and ischemic heart disease. N Engl J Med. 1969 Nov 13;281(20):1132-3.Schrauzer GN, Shrestha KP, Lithium in drinking water and the incidences of crimes, suicides, and arrests related to drug addictions. Biol Trace Elem Res. 1990 May;25(2):105-13.
  1. Ohgami H et al, Lithium levels in drinking water and risk of suicide. Br J Psychiatry. 2009 May;194(5):464-5
  2. Giotakos O et al, Lithium in the public water supply and suicide mortality inGreece. Biol Trace Elem Res. 2013 Dec;156(1-3):376-9.
  3. Kapusta ND et al, Lithium in drinking water and suicide mortality. Br J Psychiatry. 2011 May;198(5):346-50
  4. Schöpfer J, Schrauzer GN, Lithium and other elements in scalp hair of residents of Tokyo Prefecture as investigational predictors of suicide risk. Biol Trace Elem Res. 2011 Dec;144(1-3):418-25
  5. Pompili M, et al, Relationships of local lithium concentrations in drinking water to regional suicide rates in Italy. World J Biol Psych. 2015;16(8):567-74.
  6. Blüml V et al, Lithium in the public water supply and suicide mortality in Texas. J Psychiatr Res. 2013 Mar;47(3):407-11
  7. Vita A et al, Lithium in drinking water and suicide prevention: a review of theevidence. Int Clin Psychopharmacol. 2014 Jul 14